Nikki est la fille d'un architecte, Seth Reed, d'origine juive, et d'une coiffeuse, Cheryl Houston, aux origines cherokee et italienne. Ses parents se séparent lorsqu'elle a 2 ans seulement et elle part vivre avec sa mère. Sa relation avec cette dernière devenant insupportable, elle quitte le domicile famillial à 14 ans pour se prendre en charge. Catherine Hardwicke, ex petite-amie de son père, lui propose alors de co-écrire avec elle le scénario d'une comédie dramatique sur les problèmes rencontrés à l'adolescence dont elle avait le projet. Nikki s'est alors basée et inspirée de ses propres expériences. Elles l'écrivent en six jours. Il deviendra le film Thirteen. Sa partenaire à l'écran est Evan Rachel Wood.
Elle tourne ensuite, en 2005, Les Seigneurs de Dogtown également réalisé par Catherine Hardwicke, dans lequel elle joue une adolescente sexuellement précoce. En 2006, elle apparaît dans quelques épisodes de Newport Beach (The O.C.). Elle avoue toutefois être en total désaccord avec les valeurs que prône la série, qu'elle qualifie de "trendy and shallow" (branchée et superficielle), et n'y n'avoir joué que sur conseils de ses agents.

Elle a récemment joué dans le film Mini's First Time aux côtés d'Alec Baldwin et Carrie-Anne Moss. Mini (Nikki Reed) est une adolescente qui séduit son beau-père dans le but de tuer sa mère. Nikki explique que son personnage n'"imagine pas les conséquences" et qu'elle a pris du plaisir à jouer une jeune fille qu'elle qualifie de "grossière et grande gueule". Les scènes de sexe du film ont été tournées de dos à Nikki car elle n'avait alors que 16 ans et la loi interdit de filmer de manière plus explicite.

Nikki Reed a depuis écrit un autre script dont l'action se déroule en Nouvelle-Zélande dans les années 80 et qui devrait bientôt être produit.

Elle a obtenu son High School Diploma (équivalent américain du Baccalauréat) récemment.

Elle déclare qu'on la stéréotype souvent comme une "mauvaise fille sexy" et que les producteurs le lui reproche pour certains rôles. Elle sort avec l'acteur Victor Rasuk depuis qu'elle l'a rencontré sur le tournage de Les Seigneurs de Dogtown.

Nikki est à l'affiche du blockbuster de l'hiver 2008 "Twilight". Elle y joue le rôle d'une vampire, Rosalie Hale. Elle y retrouve une nouvelle fois Catherine Hardwicke qui réalise le film. C'est également sur le tournage qu'elle fait la rencontre de Kristen Stewart, jouant le rôle de Bella Swan, qui fait désormais partie de son proche entourage.